初級(jí)藥師專業(yè)實(shí)踐能力輔導(dǎo):基因多態(tài)性

初級(jí)藥師 責(zé)任編輯:陳湘君 2018-06-19

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基因多態(tài)性

基因多態(tài)性是指在一個(gè)生物群體中,呈不連續(xù)多峰曲線分布的一個(gè)或多個(gè)等位基因發(fā)生的遺傳變異。

人類遺傳變異: 質(zhì)量性狀(一對(duì)基因變異):抗原的有無

數(shù)量性狀(多對(duì)基因變異):身高、體重

閾性狀(多對(duì)基因變異) :抗病率、死亡率、產(chǎn)仔率

內(nèi)容:

1.藥物代謝酶的多態(tài)性 同一基因位點(diǎn)上具有多個(gè)等位基因引起,其多態(tài)性決定表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性,造成不同個(gè)體間藥物代謝反應(yīng)的差異。是產(chǎn)生藥物毒副作用、降低或喪失藥效的主要原因之一。

I相代謝酶-CYP450超大家族 共涉及1000種藥物的代謝(拓展)

多種亞型:CYP1、CYP2、CYP3......15個(gè)亞家族:A~Q 如:CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等

例:

奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑由P450酶代謝,主要由CYP2C19,部分由CYP3A4代謝。

因此,CYP2C19的基因多態(tài)性會(huì)影響質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué),從而影響后者治療酸相關(guān)疾病的臨床效果。

埃索美拉唑僅經(jīng)CYP3A4代謝。

藥物療效和毒副作用的個(gè)體間差異一直是困擾臨床治療的一個(gè)重大問題。研究表明

2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

在藥物的吸收、排泄、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面起重要作用,其變異對(duì)藥物吸收和消除具有重要意義。

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-MDR1(多藥耐藥)(拓展)——調(diào)控許多藥物吸收、分布和排泄過程——與膽紅素、抗癌化療藥物、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、HIV I型蛋白抑制劑有關(guān)

例:鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與編碼骨架蛋白的ADD1基因有關(guān),其表達(dá)蛋白可調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)。ADD1基因的突變可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力,進(jìn)而導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)相關(guān)的高血壓。但人類中只有一部分出現(xiàn)高血壓。這種ADD1突變所引起的高血壓是鹽敏感性的,因而對(duì)利尿劑治療敏感。

3.藥物作用受體的多態(tài)性使受體對(duì)特定藥物有不同親和力,導(dǎo)致藥物療效的不同。

藥物靶蛋白-AD RB 2——編碼人β2腎上腺受體

人類白血球抗原-HL A-B——HL A-B變異,將引起某些藥物的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)

例:鴉片類主要作用位點(diǎn)μ受體的11 8位點(diǎn)具有多態(tài)性,其變異率約為10 %。突變后的鴉片受體蛋白對(duì)β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。除受體基因本身突變,受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對(duì)于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對(duì)藥物的成癮性等方面均具有重要作用。

例:吉非替尼只對(duì)約10 %表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)突變過度表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效顯著。 曲妥珠單抗只對(duì)腫瘤有HER超表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效。

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